Vilniaus universitetas

Proteomikos centras

Lietuvos biochemiku draugija


Orai Vilniuje

Bioorganinių junginių chemijos laboratorija

tel.:  85 272 90 58

Užsakomoji organinių junginių sintezė

Veikla

Mokslinių tyrimų kryptis – aminorūgščių, angliavandenių ir heterociklų darinių kaip biologinių procesų moduliatorių sintezės ir savybių tyrimai.

Biologinių sistemų funkcionavimą ir jose vykstančių procesų kaitą galima moduliuoti sintetiniais fermentų substratų arba inhibitorių analogais. Laboratorijoje sintezuojami peptidinio ir glikozidinio tipo substratai, jų struktūrinę seką modifikuojant izomerinėmis aminorūgštimis, aciklinėmis aminorūgštimis ir naudojant skirtingas spektrometriškai detektuojamas nueinančias grupes, taip pat šešianarių bei septynianarių heterociklų dariniai kaip fermentų inhibitoriai ar potencialūs elektronų pernešėjai oksidacinių-redukcinių fermentų reakcijose. Be to, laboratorijoje esančiame organinės sintezės ceche atliekami įvairios paskirties organinių medžiagų resintezės tyrimai, gausinimo ir technologinių sąlygų kūrimo darbai.

Tęsiant peptidinių kraujo krešėjimo kaskado fermentų substratų tyrimus buvo sintezuoti ir ištirti nauji liziną turintys substratai, susidedantys iš įvairių dipeptidų (Ala-Phe, Ala-Leu, Val-Leu, Val-Phe) bei 5(6)-Nγ-benziloksikarbonillizil)aminonaftalen-1-alkilsulfamidų. Buvo nustatyta, kad šie junginiai gali būti naudojami kaip fluorogeniniai Lys-plazmino aktyvumo nustatymo substratai (Urbelis ir kt., 1998; Palaima ir kt., 2002). Bendradarbiaujant su JAV Vermonto universitetu buvo ištirta specifinių aktyvuoto proteino C inhibitorių sintezė. Naudojant įvairius aminorūgščių kondensavimo metodus buvo sintezuota eilė gamtinius peptidus imituojančių junginių, peptidinėje sekoje turinčių 6-amino-2-naftalensulforūgšties fragmentą. Nustatyta, kad optimalus šių junginių sintezės būdas susideda iš sekančių pagrindinių stadijų – 6,2-naftalensulfochlorido ir atitinkamų N- arba O-blokuotų peptidų sintezės, N-deblokuotų peptidų kondensacijos su naftaleno sulfogrupe, N-blokuoto D-arginino arba L-homoarginino kondensacijos su aromatine aminogrupe, N-blokuoto tripeptido prijungimo prie aminorūgšties darinio, turinčio naftaleno fragmentą.

Ieškant labiau specifiškų ir geriau detektuojamų glikozidinio tipo substratų bei inhibitorių, buvo susintetinti indigoidinio substrato X-Gal analogai su D-manozės, D-gliukozės ir 2-acetamido-2-deoksi-D-glikopiranozido fragmentais, N-acil-2-amino-2-deoksi-D-gliko-piranozidai, turintys trans-1,4-ftalimidocikloheksano, 3-piridinkarboksi- ir 4-piridinkarboksi- acilines grupes, surasti efektyvūs X-Gal ir IPTG sintezės būdai (Staniulytė ir kt., 1997; Palaima ir kt., 2001).

Laboratorijoje buvo sintezuoti N-alkilpavaduoti fenoksazinų ir fenotiazinų dariniai ir ištirtos jų kaip elektronų pernešėjų panaudojimo galimybės. Ištirtos azinų alkilinimo įvairiais reagentais sąlygos bei tolimesnio šoninės grandinės modifikavimo reakcijos, norint gauti junginius, turinčius reaktingas karboksi- ir aminogrupes, kurios lengvai reaguotų su gamtiniais alkaloidais (Kulys ir kt., 1998, 2006).

Nauja tyrimų kryptis – sunkiųjų metalų kompleksonų, turinčių linkerinę grupę, paieška pradėta 2005 m. bendradarbiaujant su Molekulinės mikrobiologijos ir biotechnologijos skyriumi. Buvo žinoma, kad 1,3-benzendiamidoetantiolis yra efektyvus gyvsidabrio kompleksonas. Todėl buvo sintezuoti ir ištirti jo dariniai, turintys reaktingas aminogrupes.

Laboratorijoje tęsiami 2,3-dihidro- ir 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzdiazepin-2-onų darinių cheminių savybių ir struktūros tyrimai. Buvo nustatyta, kad cikliniai laktamai (1,5-benzdiazepinonai) gali būti lengvai transformuoti į atitinkamus tiolaktamus arba imidoesterius (Puodžiūnaitė ir kt., 1997; Jančienė ir kt., 2002). Sierintų junginių reaktingumo tyrimai, jiems sąveikaujant su įvairiais N-nukleofilais, patvirtino, kad susidaro 2,3-dihidrobenzdiazepino amidinai, hidrazinai arba hidrazidai (Puodžiūnaitė ir kt., 1997, 1998; Jančienė ir kt., 2002; Kosychova ir kt., 2006). Pastarieji, terminės ciklizacijos sąlygomis arba reaguojant su C-elektrofilais, buvo pritaikyti naujų triciklių heterosistemų, kuriose penkianaris heterociklas (triazolas, tetrazolas) yra kondensuotas diazepino ciklo „a“ padėtyje, darinių sintezei (Kosychova ir kt., 2004). Ištyrus 5-pakeistų benzdiazepintionų sąveiką su įvairiais α-halogenketonais (α-bromaldehido dietilacetaliu, chloracetonu, bromacetofenonu ir kt.) buvo sintezuoti naujos triciklės heterosistemos tiazolo[4,3-c][1,5]benzdiazepino dariniai. Be to, buvo nustatyta, kad naudojant aromatinius halogenketonus vyksta dvi konkuruojančios reakcijos – triciklių triazolo darinių susidarymas ir septynianario heterožiedo persigrupavimas į N-pakeistus 2-metilbenzimidazolus (Jančienė ir kt., 2004, 2006). Eksperimentiniai rezultatai buvo patvirtinti kvantinės mechanikos ir energetinių parametrų skaičiavimais. Elektrofilinių pakaitų reakcijų tetrahidro-1,5-benzdiazepin-2-ono benzeno žiede tyrimai skirti triciklės peri-kondensuotosios heterosistemos sintonų, t.y., 9-nitro-1,5-benzdiazepinonų darinių, sintezei. Ištirtos brominimo ir nitrinimo reakcijų sąlygos bei kryptys. Galimų izomerinių produktų susidarymas buvo patvirtintas semiempiriniais AM1 skaičiavimais (Puodžiūnaitė, 1998; Puodžiūnaitė ir kt., 2000; Jančienė ir kt., 2003). Alternatyvus 9-nitrodarinių sintezės būdas buvo surastas ištyrus 3-nitro-1,2-fenilendiamino kondensaciją su etilacetilacetatu (Puodžiūnaitė ir kt., 1999). Atlikus 9-nitrobenzdiazepinonų darinių redukciją ir susidariusius triaminus ciklizuojant su C-elektrofilais buvo susintetinti neaprašyti imidazo[1,5,4-e,f][1,5]benzdiazepin-2-tionai(arba onai), kurie yra aktyvūs ŽIV-1 fermento atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (Puodžiūnaitė ir kt., 2000). Tokiu būdu buvo patvirtinta, kad žinomų nenukleozidinės struktūros 1,4-benzdiazepino darinių cheminis modifikavimas sukonstruojant naują triciklę heterosistemą, leidžia surasti naujų struktūrų bioaktyvius junginius. Buvo ištirta naujos imidazodiazepino heterosistemos, kurioje imidazo ciklo kondensacijos vieta būtų diazepino „a“ ryšys, sintezė. Nustatyta, kad tokių sistemų sintonais gali būti 1-alkil(2‘-okso)pakeisti tetrahidrobenzdiazepinonai. Taigi buvo ištirta įvairių N-pakeistų diazepino darinių alkilinimas α-halogenketonais. Terminės ciklizacijos būdu buvo sintezuoti imidazo[1,2-a][1,5]benzdiazepinai (Kosychova ir kt., 2006).